اكتشف العلماء تحيزًا وراثيًا نادرًا لدى 12 شخصًا ، من خمس عائلات مختلفة ، يترك خلاياهم غير قادرة على إعادة تدوير أجزائهم البالية بشكل صحيح. يمكن أن تكون هذه الطفرات قاتلة ، لكن هؤلاء الناس قد نجوا ويعيشون بدلاً من ذلك مع حالات النمو العصبي.
عادة ، تقوم الخلايا بإلقاء الآلات الداخلية المحطمة ، والبروتينات المختلة ، والسموم ومسببات الأمراض من خلال عملية تسمى الالتهام الذاتي ، والتي تترجم من اليونانية إلى “الأكل الذاتي”. في هذه العملية ، تحزم الخلايا كل نفاياتها في أكياس خاصة ، تسمى autopagosomes ، ثم تندمج مع التخلص من القمامة في الخلية ، الجسيم الحال. تحتوي الليزوزومات على إنزيمات هضمية تعمل على تكسير كل القمامة بحيث يمكن إعادة استخدامها بواسطة الأجزاء المكونة للخلية.
في البشر ، عندما يفشل الالتهام الذاتي ، يمكن أن يساهم التراكم اللاحق للحطام الخلوي في أمراض مختلفة ، من الاضطرابات التنكسية إلى السرطان ، وفقًا لتقرير عام 2020 مجلة نيو انجلاند الطبية. يمكن أن يحدث هذا الخلل عندما تظهر الطفرات في واحد من حوالي 20 جينًا مركزيًا تشارك في الالتهام الذاتي.
مرتبط: 5 طرق تتعامل بها خلاياك مع الإجهاد
ووفقًا للدراسات التي أجريت على الحيوانات ، إذا أصيب أحد هذه الجينات العشرين بأضرار بالغة أو عطل تمامًا ، فمن المستحيل عادةً أن يعيش الحيوان. مثلا، معدل جينيا تموت الفئران الصغيرة التي ولدت دون جين أساسي من البلعمة الذاتية يسمى ATG7 في غضون 24 ساعة من الولادة ، وفقًا لـ مختلف التقارير. وحذف تلك الروضة من الكبار الفئران يتسبب في الوفاة بسبب العدوى أو التنكس العصبي في غضون أشهر ، وفقًا لتقرير نُشر عام 2014 كشف السرطان.
قال كبير المؤلفين روبرت تايلور ، أستاذ علم أمراض الميتوكوندريا بجامعة نيوكاسل في إنجلترا: “تشير الدراسات التي أجريت على الفئران إلى أنه لا يمكنك العيش بدونها” ، أي الجينات العشرون الأساسية للنواة. “لذلك اعتقدنا أنه كان هو نفسه في البشر.” لكن الآن ، حدد تايلور وفريقه 12 شخصًا يعانون من جينات ATG7 المعيبة التي لا تترك سوى القليل من البروتينات التي يشفرها الجين أو لا تترك أيًا منها ، حسبما أفادوا في 23 يونيو في مجلة نيو انجلاند الطبية (NEJM).
يعزز بروتين ATG7 عملية بناء autopagosomes ، أكياس القمامة الخاصة بالخلية ، والتي من المفترض أن تجعلها حاسمة لعملية الالتهام الذاتي بأكملها. وقال تيلور إن حقيقة أن الـ 12 شخصًا الذين تم تحديدهم قد نجوا ، وإن كانوا يعانون من اضطرابات عصبية ، “تخبرنا شيئًا ما ، أن هناك شيئًا لا نعرفه حتى الآن عن بيولوجيا البلعمة الذاتية يجب أن يعوض هذه العملية عند البشر”.
“السؤال الواضح هو ما الذي يسمح لهؤلاء المرضى بالبقاء على قيد الحياة لفترة طويلة بقدرة تلقائية منخفضة بشكل كبير؟” قال دانيال كليونسكي ، عالم أحياء الخلايا وأستاذ في معهد علوم الحياة بجامعة ميتشيغان ، والذي لم يشارك في الدراسة. إذا كانت الآليات الأخرى تعوض النقص في ATG7 ، فإن الخطوة التالية هي تحديدها وتحديد ما إذا كان يمكن التلاعب بهذه الآليات كشكل من أشكال العلاج لمثل هذا. وراثي الاضطرابات ، أخبر Klionsky لـ Live Science في رسالة بريد إلكتروني.
الطفرات الغامضة
وأشار كليونسكي إلى أنه نظرًا لأن الطفرات في الجينات المرتبطة بالبلعمة الذاتية غالبًا ما يكون لها عواقب وخيمة ، “من الصعب العثور على عدد لا بأس به من المرضى الذين سيحققون نتائج مهمة” عند دراسة مثل هذه التغيرات الجينية في البشر. وقال إن حقيقة أن الفريق تمكن من العثور على هذا العدد من الأشخاص المصابين بطفرات ATG7 “تجعل النتائج أقوى”.
وجد الباحثون أول مشاركين في الدراسة من خلال عيادة متخصصة ميتوكوندريا قال تايلور إن الأمراض ، لأن بعض أعراضها بدت متوافقة مع ظروف الميتوكوندريا. أظهر المريضان – وهما ممرضان يبلغان من العمر 28 و 18 عامًا على التوالي – صعوبات تعلم خفيفة إلى متوسطة وضعف عضلي ونقص في التنسيق يعرف باسم الرنح ، بالإضافة إلى فقدان السمع واضطرابات العين وتشوه الوجه.
كشفت فحوصات دماغ الأخت الكبرى عن نقص تنسج دماغي ، وهي حالة يفشل فيها المخيخ ، الموجود خلف جذع الدماغ ، في التطور بشكل صحيح. هذه المنطقة من الدماغ ضرورية لتنسيق الحركة. يبدو أن الجسم الثفني ، وهو حزمة من الأعصاب التي تربط نصفي الدماغ ، يكون أيضًا نحيفًا بشكل خاص تجاه الجزء الخلفي من الدماغ.
قال تايلور عندما رأينا الأعراض الشائعة بين الممرضات وعمليات مسح الدماغ المذهلة لكبار السن ، “أدركنا أن أفضل طريقة للاقتراب منها هي وراثية ، وأخذناها من هناك”. وجد الفريق أن الممرضتين تحملتا طفرات متنحية في جين ATG7 الذي يقلل أو يلغي بشكل كبير قدرته على إنتاج بروتين ATG7.
وقال تايلور: “وفكرنا ،” هذا لا يمكن أن يكون صحيحًا “،” بالنظر إلى الآثار الكارثية لنقص ATG7 الذي شوهد في الفئران. “ومع ذلك تمكنا من إظهار … أنه في الواقع ، لا يمكننا اكتشاف ATG7 في العضلات [or] نشأنا في الزنازين من العائلة الأولى. “على أمل فهم هذه النتائج المتناقضة بشكل أفضل ، بحث الفريق عن المزيد من الأشخاص الذين يعانون من طفرات ATG7 مماثلة للممرضات.
مرتبط: علم الوراثة بالأرقام: 10 قصص رائعة
قال تيلور: “لا يمكنك الادعاء بوجود حالة مقنعة مع عائلة واحدة” ، في حين أن العثور على عائلات متعددة لها نفس المجموعة من الطفرات الجينية والأعراض السريرية من شأنه أن يعزز النتائج التي توصلوا إليها. “ثم تبدأ في القيام بنوع من العمل البوليسي الذي يجمع كل ذلك معًا ويجعلك تعتقد أننا حول شيء ما.”
لذلك استخدم المؤلف الرئيسي للدراسة ، جاك كوليير ، الذي كان طالب دكتوراه في مختبر تايلور ، أداة عبر الإنترنت تسمى جينماتشر اعثر على المرضى العشرة الآخرين في مجموعة الدراسة المكونة من 12. الأداة ، التي تم تطويرها بدعم من مركز Baylor-Hopkins Center for Mandelian Genomics ، صُممت لربط المرضى والباحثين والأطباء المهتمين بنفس الجينات.
باستخدام GeneMatcher ، حدد الفريق أربع عائلات أخرى تقع في فرنسا وسويسرا وألمانيا والمملكة العربية السعودية. تراوحت أعمار أفراد الأسرة الذين يحملون طفرات ATG7 من 6 أسابيع إلى 71 عامًا وأظهروا سلسلة مماثلة من الأعراض العصبية ، على الرغم من تفاوت شدة الأعراض بين الأفراد. بشكل عام ، أظهر المرضى اختلالات في النمو العصبي ، وتشوهات في الوجه ، وترنح. مريض واحد أو أكثر من كل عائلة مر به أيضًا مخ المسح ، مثل المريض الأول ، كان لديه دماغ صغير وغير متطور.
في جميع المرضى باستثناء أول مريضين ، وجد الفريق بروتين ATG7 المتبقي في عينات من خلايا العضلات ، وكذلك في الخلايا الليفية – خلايا في النسيج الضام الإفرازي. الكولاجين – أن الموظفين نما من أخذ عينات المرضى. وحتى في الأختين الأولين ، لا تزال بعض البروتينات المتورطة في المدينة الفاضلة تظهر في خلاياها ، وإن كان بكميات قليلة جدًا. هذا يعني أن الطفرات الجينية للأفراد لا تقمع الالتهام الذاتي تمامًا.
قال تايلور ، بالنظر إلى الطفرات عن كثب ، وجد الباحثون أن كل مريض يحمل اختلافات مختلفة قليلاً من جين ATG7. تحدث طفرة عند أحد الحمض النووي يتم استبدال كتلة بنائية بأخرى ، ويحدد موقع هذا الاستبدال على طول خيط DNA كيف ستغير الطفرة البروتين الناتج. باستخدام نماذج الكمبيوتر ، حدد الفريق مكان ظهور جميع طفرات المرضى ووجدوا موضوعًا عامًا: ظهرت الطفرات في أجزاء محفوظة للغاية من تسلسل الحمض النووي ، أي متطابقة عادةً في مجموعة متنوعة من الكائنات الحية والمحافظة. بالنسبة للفئران البشرية.
في الواقع ، يتم الحفاظ على جين ATG7 جيدًا بشكل عام الأوكرانية الخلايا – الخلايا المعقدة التي تتكون منها الحيوانات والنباتات فطر و الخلية. لهذا السبب يمكن للفريق فحص كيفية تأثر خلايا الفئران والخميرة بالطفرات التي لوحظت في المرضى من البشر. في دراسات الألواح المختبرية ، قللت الطفرات أو ألغت الالتهام الذاتي في كل من خلايا الفئران والخميرة ، مما يعزز حالة حدوث ذلك في أجسام المرضى من البشر.
قال كليونسكي: “من الصعب إجراء تجارب على البشر”. “من المؤكد أن تضمين بيانات من دراسات الفئران والخميرة يعزز النتائج بشكل كبير.”
مرتبط: كيف تتكلم علم الوراثة: مسرد
ومع ذلك ، لا تزال العديد من الأسئلة حول هذه الطفرات الغامضة دون إجابة. بمعنى ، كيف يعيش الناس عندما لا تستطيع خلاياهم “أكل نفسها” بالطريقة العادية؟
يجب أن تتعامل الخلايا مع بروتينات مختلة وآلات معطلة إلى حد ما ، “لأنه لم يلاحظ أي تراكم للقمامة” الخلوية “، كما كتب إيان جينلي ، كبير الباحثين الذي يبحث مختبره في الالتهام الذاتي في جامعة دندي في اسكتلندا. ب NEJM. كتب جينلي أن هذا يشير إلى أن آلية أخرى يتم ملؤها بسبب نقص الالتهام الذاتي المرتبط بـ ATG7.
وأضاف أن تحديد هذه الآليات سيكون المفتاح لتطوير علاجات للمتلازمات التي تعاني من خلل في الالتهام الذاتي ، سواء كان ذلك بسبب التحيز الجيني كما هو موضح في الدراسة الجديدة أو مع الأمراض التنكسية مثل مرض الزهايمر. قال تايلور إن مثل هذه العلاجات يمكن أن تشمل الأدوية التي تزيد من نشاط هذه الآليات البديلة ، وتساعد الخلايا على التخلص من القمامة بشكل أكثر فعالية. قد يكون الخيار الآخر هو العلاج الجيني ، حيث يتم إدخال نسخ عاملة من جينات البلعمة المعطوبة في الجينوم لتحل محل النسخ الطافرة ، كما قال كليونسكي.
في الوقت الحالي ، يخطط تايلور وفريقه لإجراء تجارب على الخلايا لفهم أفضل لكيفية تأثير الطفرات على أنسجة معينة ، مثل الدماغ والعضلات ، على حد قول تايلور. تحقيقا لهذه الغاية ، بدأ الفريق بالفعل في تطوير خط من المستحثات متعددة القدرات الخلايا الجذعية – تلك التي يمكن أن تنضج إلى أي خلية في الجسم – تدل على المرضى. باستخدام نفس الخلايا الجذعية ، يمكن للباحثين إنشاء خلايا ليفية وخلايا دماغية لمعرفة كيفية تأثير الطفرة على تلك الخلايا.
“في الوقت الحالي ، ما زلنا نحاول فهم بعض من علم الاحياء لكن تريد أن تفعل ذلك في نظام ذي صلة ، “قال تيلور. عندها فقط يمكن للفريق معالجة مسألة العلاجات المحتملة التي يمكن أن تعزز تشريح الجثة عندما تتلاشى.
نُشر في الأصل في Live Science.
